Отримані результати аналізувалися з узагальненням, щодо патогенезу алергологічних захворювань, причому, не враховуючи захисний функціонал слизових і шкіри. Ці висновки культивуються досі. Сучасна алергологія зосереджена на вивченні процесів, що проходять у внутрішньому середовищі макроорганізму із залученням клітинних та гуморальних компонентів імунної відповіді. Питання про шляхах проникнення алергену у внутрішню середовище залишається невивченим, без відповіді.

У 1919 році Праустніц і Кюстнер висунули припущення про існування якогось фактора, який визначає перебіг алергічної реакції та може передавати алергію через кров. Потрібно було близько п’ятдесяти років, щоб у 1967 році подружжя Ішизака відкрило IgE, що сформувало завершеність у сучасній концепції алергічного патогенезу захворювання [1]. Ця подія була сприйнята як недостатня ланка у формуванні цілісної картини процесів, що протікають при алергії. IgE-нам було визначено причинну роль – відсутні у здоровому стані і проявляються при виникненні алергічного захворювання клінічно як гіперчутливої реакції. Це своє чергу, визначило тактику терапії – необхідність переформатувати індукцію IgE. Очевидним є факт того, що сучасна алергологія у своїй нинішній практиці використовує без будь-яких змін висновки, зроблені 50-100 років тому, які висловлювалися як припущення, що вимагають додаткових досліджень, аналізу, суміщення цих гіпотез з наростаючим обсягом інформації в суміжних дисциплінах – біології, антропології, біохімії, фізичної хімії, мікробіології, імунології, патологічної фізіології, токсикології, екології. Історично складні уявлення заклали тренд з початковим спотворенням причинно-наслідкових зв’язків у проявах патогенезу алергічних захворювань. Це посилається в сучасних спробах знайти відповіді на Основні питання алергології. Слідом за переконанням у існуванні гіперчутливості, яке не в змозі пояснити вибірковість проявів до алергенів, виникає потреба у штучному диференціюванні алергенів на безпечні та хвороботворні, що у свою чергу вимагає виявити механізми у формуванні індукованої толерантності до нешкідливих алергенів та збереженням гіперчутливості до згубних. Це має означати, що частина субстратів – з свідомо антигенною структурою, але сприйняті імунною системою толерантно. Вони проникають і перебувають у внутрішньому середовищі без будь-якої реакції макроорганізму з їхньої присутність. При цьому, критерії, які уможливили б розмежувати за такою шкалою алергени відсутні. Понад те, слід визнати, що досі немає однозначного, вивірено сформульованого визначення «алерген». На побутовому рівні склалося стійке переконання, що існує алергія на кота, молоко, арахіс, березу і т.д. Частиналікарів клініцинтів, екстрактні алергологи,переконані в тому ж, що дає їм підставу діагностувати та призначати терапію від алергії.на краба, диню, таргана і т.д. Молекулярні алергологи переконані в тому, що сенсибілізатором виступає білкова молекула – компонент екстракту епітелію вовни кішки, один з глобулінів екстракту молока, як профілін пилку берези і т.д. При цьому не знаходять відповідь на своє ж питання – чому в деяких випадках при позитивному серологічному Дослідженні на наявність антитіл до конкретної молекули-алергену, клінічні прояви не спостерігаються. Але існують постулатні визначення в імунології з чітким формулюванням понять «антигінність» та “Імуногенність”. Це має бути відправною точкою у формуванні уявлення про патогенез алергічних захворювань, очевидно, цей шлях тільки доведеться пройти. Приймаючи це до уваги, необхідно визначитися з принципами епітопної алергології. Має сенс докладніше розглянути за останні кілька десятиліть. аргументи, які не відповідають прийнятій сучасної алергології концепції.

Оцінка еволюції захисних реакцій людини

Сучасна еволюційна морфологія визначає напрямок розвитку захисних реакцій у філогенезі на збільшення різноманітності та спеціалізацію, що призводять до необхідної кількості специфічних взаємодій між патогенними факторами зовнішньої середовища із структурами захисної системи макроорганізму У спробах простежити еволюцію захисних реакцій, за відправну точку слід прийняти визначення такого патофізіологічного явища як запалення – універсальної, типової реакції, що виникає під впливом флогогену різної природи. Фактори впливу фізичного та хімічного рівня викликають катаральне запалення на слизових оболонках без участі імунної компоненти. Таку захисну реакцію слід розцінювати як базову, яка в міру ускладнення організації тваринного життя доповнюється, збагачується більш витонченими формами, такими як імунні. Кожен наступний етап у філогенезі від безхребетних до плацентарних ссавців характеризується розвитком у бік досконалості структурних та функціональних придбань у системах та органах представника еволюції. Цим самим запускається еволюційний механізм удосконалення захисних органо-функціональних структур. Відбувається це рівно в того ступеня, в якому виявили затребуваність у захисних функціях, що обслуговуються ними системи та органи за принципом ефективної достатності. Формування імунної системи могло бути запущено як відповідь у протидія флогогенам з антигенними для досягла досить складної структури систем та органів представника тварини світу, у якого антигенні характеристики флогоген стали сприйматися як чужорідні. Виникає універсальна трикомпонентна конструкція, що складається із зовнішнього фактора впливу, рецептора на поверхні.ефекторної клітини з високою афінністю до такому фактору і власне клітина із суворою спеціалізацією функції. Закладений на зорі філогенезу такий принцип виявляє свою дієвість на кожному етапі розвитку тваринного життя, включаючи відомі сучасні Форми онтогенезу. Усі регуляторні реакції у вищих ссавців працюють із використанням такого механізму. У системі імунних реакцій ця структура виразилася як комплект Ig-FcRs-клітина [4]. Етап розвитку захисних реакцій на рівні безхребетних характеризується наявністю попередників опасистих клітин – базофилоподібних і тестальних клітин, здатних виконувати функції, які у сучасних вищих ссавців визначаються як вроджений імунітет,виступають як протимікробні ефекторні клітини. З появою костистих риб, амфібій, філогенезі сформуються окремі лінії опасистих клітин та базофілів з ознаками експресії Fc-рецепторів, що забезпечує участь цих клітин у реакціях набутого (адаптивного) імунітету. Надалі еволюційний розвиток, зберігаючись у всіх відомих хребетних, включаючи ссавців, птахів, рептилій, амфібій і костистих риб, вроджена імунна відповідь, збагачений запальні реакції, що спочатку виникли, насичується елементами адаптаційного імунітету. Вперше білкові структури з характеристиками імуноглобулінів простежуються у щелепних хребетних [4]. Відповідно, до них виникають афінні рецептори на поверхні спеціалізованих ефекторних клітин Подальше вдосконалення такого комплексу йде шляхом розширення різноманітності та спеціалізації захисних рішень. Достатність двома-трьома ізотипами імуноглобулінів у сучасних риб змінюється необхідністю понад п’ятнадцять у ссавців. Еволюційна морфологія визначає три етапи у послідовності сучасного розмаїття імуноглобулінів. Дуплікація гена IgM призвела до утворення IgY у наземних хребетних (чотириногих). На другому етапі повторна дуплікація IgM завершилася формуванням IgA/IgX. Третій, і головний, етап полягав у дуплікації гена імуноглобуліну Y, що забезпечила появу IgG та IgE. Плацентарні ссавці мають різноманітний набір комплексів Ig-FcRs-клітини. Майже у всіх із них описані один IgM (Fcµ R) та один IgA (FcαRI), один загальний для IgG та IgA (Fcαµ R), чотири головні типи класичних Fc-рецепторів для IgG – це Fcγ RI, Fcγ RII, Fcγ RIII та Fcγ RIV, один високоафінний рецептор для IgE (Fcε RI) [5, 6]. Виявивши такого роду закономірність в еволюційному розвитку захисних реакцій, слідує визнати природність у появі комплексу IgE-FcεRI-Осочна клітина з характеристиками найвищої спеціалізації взаємодіяти винятково з епітопами білкових структур. Формування в онтогенезі високоафінного рецептора на поверхні опасистої клітини поза зв’язку з тільки передбачуваною появою IgE в ході реалізації імунної відповіді як обов’язкова, але не реалізована мішеня до моменту індукції IgE при інвазії білкових структур у внутрішнє середовище макроорганізму, робить неспроможним сучасне уявлення про патогенез алергічних захворювань. Замислюючись про захисну сутність факту виникнення та функціонування комплексу IgE-FcεRI-опасна клітина, доречно припустити, що катаральна форма запальної реакції, що супроводжується рясною секрецією серозного ексудату, покликана до механічного видалення нативних цілісних білкових молекул з апікальної поверхні слизової оболонки респіраторного тракту, ока, кишечника. Результативна робота такого механізму виключає/ різко знижує необхідність для макроорганізму залучати до процесу захисної реакції додаткові клітинні та гуморальні складові імунної системи, що пояснює принцип ефективної достатності. Було б розумним стверджувати, що в основі патогенезу алергічного захворювання лежить запалення як типова, універсальна реакція на дія флогогену з антигенними (алергенними) властивостями. Сукупність епітопів білкової молекули, що з тих чи інших причин проникла у внутрішнє середовище макроорганізму, має розглядати як пусковий механізм, тригер імуногенних проявів алергічного захворювання. Персоналізована комбінація збережених епітопів визначає індивідуальні клінічні прояви захворювання у конкретного хворого. Це твердження дає підстави припускати, що повна деструкція білкових молекул на складові їх амінокислоти на шляху проникнення алергену у внутрішнє середовище, є визначальним фактором здоров’я макроорганізму. Прогнозувати залишкову Безпека структури білка неможлива. При При цьому, впевнено можна сказати, що в такомуу випадку хворого є дисфункція в травній та/або респіраторній системах, є проблемна шкіра. При цьому і мунна система такого гастроентерологічного, пульмонологічного, дерматологічного хворого працює у штатному режимі, організм хворого реагує запаленням, яке спрямоване на локалізацію, елімінацію, деструкцію алергену. Білок із частково зруйнованою структурою стає алергеном, лише потрапляючи у внутрішнє середовище, де вступає в контакт з імунної системи. Ступінь алергологічної реактивності залежить від збережених імуногенних властивостей алергену Індивідуальність залишкової конструкції білкової молекули для конкретного хворого передбачає персоналізований підхід у лабораторній діагностиці та терапії.

Визначальні фактори антигенності та
імуногенності білкових структур

Насамперед, це молекулярні особливості антигену (алергену). Велике значення має розмір та молекулярна маса алергену. Зі збільшенням розміру пептиду, зростає його імуногенність. Розмір молекул важливий збільшення числа епітопів. Існує оптимальна епітопна густина. Встановлено, що молекула набуває імуногенності при різноманітності епітопів (гетерогенність). На ступінь імуногенності також впливає просторова структура антигену. Надзвичайно важливим виявилося наявність у структурі антигену α-спіралі, розгалужених бічних ланцюгів, а також високої густини ідентичних за будовою епітопів. Слід зазначити, деякі білкові структури несуть усобі епітопи, що виявляють антигенні властивості (освіта специфічних до них антитіл), але при цьому не маютьімуногенними властивостями (відсутність будь-якої клінічної картини на присутність специфічних антитіл). Прикладом можуть бути карбогідратні детермінанти. Імуногенність антигенів залежить від жорсткості їхньої структури, тобто. здатності зберігати певну конфігурацію молекули алергену. Зниження жорсткості – зниження іммуногенності. Структура та склад епітопу мають критичне значення. Заміна хоча б одного конструктивного елемента молекули наводить до освіти принципово нової антигенної детермінанти з іншими якостями. Необхідно також зазначити, що денатурація призводить до повної або часткової втрати антигенних детермінант або появі нових, при цьомувтрачаєтьсяспецифічність антигену. Розрізняють лінійні, або секвенційні, антигенні детермінанти (наприклад, первинна амінокислотна послідовність пептидного ланцюга) і поверхневі, або конформаційні (розташовані на поверхні молекули антигену і виникли в результаті вторинної або більше високої конформації). Крім того, існують кінцеві епітопи (розташовані на кінцевих ділянках молекули антигену) та центральні. Визначають також «глибинні», або приховані антигенні детермінанти, які проявляються при руйнуванні біополімеру. Розмір антигенні детермінанти невеликий, але може варіювати. Він визначається особливостями антигенрецепторної частини фактора імунітету, з одного боку, та видом епітопу – з інший. Наявність у структурі епітопу ароматичних амінокислот, таких як тирозин, триптофан істотно підвищує імуногенність. Імуногенність конформаційних епітопів перевершує лінійні. Неповноцінність бар’єрної структури макроорганізму, що допускає проникнення білкових молекул з деяким специфічною комбінаційною кількістю Епітоп, визначає алергологічну реактивність для хворого. Наступна група факторів пов’язана з динамікою надходження антигену в організм та його кількістю: що більше, тим більше виражений імунну відповідь. Між кількістю антигену та силою імунної відповіді у визначеному відрізку (інтервал) доз існує логарифмічна залежність, що виражається рівнянням антигенності. Ще одна група поєднує фактори, визначальні залежність імуногенності стану макроорганізму. На шляху проникнення антигенних структур у внутрішнє середовище людини природою сформовано фізіологічні бар’єри Такими бар’єрами є слизові респіраторного, шлунково-кишкового трактів та шкіра (як основні), а також слизові органи сечостатевої системи, очі. Перелічені фактори формують індивідуальні клінічні прояви алергологічного захворювання у конкретного хворого в залежності від сформованої структури білкової молекули, що проникла у внутрішнє середовище.

Роль мікробіома у процесі деструкції
білкових молекул

Ці поверхні заселені мікроорганізмами, масовано і різноманітно настільки, що ця життєва множина розглядається як мікроекологічна системи. Варіативність типів окислювально-відновних реакцій енергетичного метаболізму у хемотрофних мікроорганізмів забезпечує високий рівень пристосовуваності до довкілля, дозволяє заселяти ареали бар’єрних слизових і шкіри. Ні підстав вважати, що процеси метаболізму в середовищі прокаріотів з локацією в ґрунті, прісному, солоному водоймищі та інших, має відмінності від подібних процесів у мікробіомі людини. Одні й ті ж біохімічні реакції енергетичного та конструктивного обміну універсальні, що дає підставу оцінювати неминучість процесів деструкції високомолекулярних субстратів, до яких належать нативні білкові молекули, на апікальній поверхні слизових, і ніяк у внутрішній середовищі макроорганізму [11, 12]. Факультативність дихання (енергетичний обмін) дає мікроорганізмам можливість переходити з аеробного на анаеробне сульфатне, нітратне, карбонатне, фумаратне дихання, у поєднанні зі спиртовим, молочнокислим, мурашинокислим, маслянокислим, пропіоновокислих та інших типів бродіння, що забезпечує циркуляцію штамів між слизовими шлунково-кишкового тракту, РТ, шкірою, формуючи індивідуальний склад мікробіома для кожного макроорганізму [8,9,10]. Життєдіяльність мікробіома шкіри, слизових шлунково-кишкового тракту, РТ та здорового макроорганізму. знаходиться в динамічній рівновазі, гомеостазі, збалансована в процесі взаємодії надзвичайно різноманітних клітинних та гуморальних факторів. Ця багатовимірність проявляється у симбіозі, синергізмі, комменсалізмі, метабіозі, конкуренції, паразитизмі, нейтралізмі між мікроорганізмами, складових мікробіом, і з макроорганізмом-господарем цієї різноманітності життя. Мікробіому не характерні ознаки паразитизму у відносинах з макроорганізмом, все необхідне для процесів власного метаболізму мікроорганізми отримують у процесі ферментативної деструкції високомолекулярних субстратів зовнішнього собі середовища. Надзвичайна різноманітність екзоферментів, гідролаз, що відносяться до класу, доповнюється ендоферментами з числа оксидоредуктаз, трансфераз, ліаз, ізомераз та ін. пристосовуватися до мінливих зовнішніх умовам забезпечено здатністю синтезу індуцибельних ферментів, індукція яких зв’язана с появлением в среде субстрата-индуктора [11, 12]. Все это дает основания считать микробиом человека еще одним жизненно важным для макроорганизма органом, наряду с органами пищеварительной, дыхательной, выделительной и других систем организма. Статус химерного ни в коей мере не умаляет значимость адекватного для макроорганизма функционирования такого органа. Иммунная система макроорганизма изначально, базово толерантна к аминокислотам, накапливающимся в ходе деструкции белковых молекул, впоследствии преодолевающие физиологические барьеры. Предлагаемые теории индуцированной толерантности к избранным аллергенам, попытки выявить сигналы, идущие от микроорганизмов, составляющих микробиом человека, его иммунной системе с указанием быть толерантным к одним и вести себя противоположно в отношении других [13], выявить влияние метаболитов микробиома на продукцию гуморальных факторов в ходе иммунного ответа [14], становятся несостоятельными. Предстоящие исследования должны быть сосредоточены на изучении процессов, протекающих в среде обитания микробиома, где лежит залог здоровья макроорганизма. Такой критерий, как гомеостаз микробиома, должен быть определяющим в оценке здоровья макроорганизма. Количественные арифметические расчеты присутствующих отдельных видов микроорганизмов (Haemophilus, Dialister, Dorea, Clostidium, Citrobacter, Oscillospira) [15] не могут дать целостного представления о происходящих в организме больного процессах, должны восприниматься как вырванные из общего контекста цитаты, искажающие происходящее во взаимоотношениях антиген-иммунная система. Следует остановиться на том факте, что экосистема микробиома должна восприниматься как целостное образование структурно и функционально, что делает ее весьма сложной для восприятия, изучения, тем более целенаправленного на нее влияния с целями искусственной корреляции. Количественное разнообразие с многократными повторами, перекрытиями, дублированием функционала определяет устойчивость такой экосистемы. Способность к восстановлению своей структуры – еще один критерий, определяющий ее целостность. Но эти характеристики не могут быть исчерпывающими для микробной экосистемы, изучение которой находится в зародышевом состоянии. Если определяющим в животных экосистемах являются пищевые цепи, экосистема человека с превалирующими общественной, социальной составляющей определяется морально-правовыми устоями, то для микробной экосистемы только предстоит выявить связи, обеспечивающие устойчивость и воспроизводство [16]. Предсказать трансформацию комменсала в патоген не представляется возможным сегодня. Каковы причинные факторы, позволяющие объединять синергистов с паразитами в гомеостазе, остаётся неизученным, непонятым, что не дает возможности определять, характеризовать единство сложившегося по структуре и функционалу дополнительного, химерного для макроорганизма органа – микробиом.

Колоїдні властивості білків визначають механізм проникнення алергену
у внутрішнє середовище

При алергічному захворюванні як флогогенами виступають білки. Потрапивши у середу Проживання мікробіома, вони неминуче піддаються багатофакторного процесу гідролізу. Розчинення у водному середовищі, процес денатурації як руйнування третинної структури білків з подальшим розпадом пептидних зв’язків, накопичення вільних амінокислот настає у незмінній послідовності. Кількісне накопичення продуктів життєдіяльності мікроорганізмів, що неминуче піддаються кінетичному впливу, пов’язаного з переміщенням метаболітів у внутрішнє середовище. При цьому рушійною силою виступає пасивна дифузія. Процес цей має загальний, універсальний характер. Він властивий будь-якому агрегатному стану речовини. Дифузія протікає у газоподібній середовищі, рідинах, у твердих тілах, плазмі. Процес дифузії відтворюємо, повторюємо в експерименті, що має математичний опис, сформульований у роботах Грема, Фіка. Припускати, що резорбція субстратів через мембрану слизових оболонок і шкіри у внутрішнє середовище людини проходить будь-яким іншим способом, немає підстав. Однак, треба розуміти, що пасивна дифузія ускладнена, доповнена електростатичною складовою білкових молекул. Білки є амфотерними електролітами. При формуванні третинної структури всі гідрофобні частини занурюються всередину молекули, а на поверхні орієнтуються гідрофільні угруповання, що забезпечують взаємодію білкової молекули з молекулами води, складові гідратну оболонку, яка виникає за рахунок електростатичного тяжіння дипольних молекул води до зарядженої частинка білка. Між зарядом білка та гідратацією існує тісний зв’язок: чим більше полярних амінокислот міститься в білку, тим більше зв’язується молекули води, що характеризує ступінь розчинності білка у воді. У розчиненому стані білок є собою колоїдний розчин із властивостями слабких електролітів. Швидкість резорбції білкових структур у внутрішнє середовище залежить від ступеня їхньої дисоціації. Це наочно демонструє кінетика хімічних сполук, не здатних до дисоціації у водних розчинах (не електроліти), їх молекули не несуть заряду, і вони безперешкодно проходять через мембрану слизової (дихлоретан, чотирихлористий вуглець і т.д.). Навпаки, сильні кислоти та луги (сірчана, соляна, азотна кислота, їдкий натр, гідроокис калію) у будь-якому розчині повністю дисоційовані, що робить їх непроникними через бар’єр слизових. Для речовин – слабких кислот і слабких основ велик е значення має величина рКа, що визначає, яка частина розчиненої речовини буде перебувати в
іонізованої та неіонізованої форм за даних значень рН середовища. Для слабких кислот кисле середовище сприяє перетворенню речовини на неіонізовану форму, слабких основ низькі значення рН (високі концентрації водневих іонів у середовищі) сприяють перетворенню речовин на іонізовану форму. Алкалоїд стрихнін, практично повністю іонізований у кислому середовищі шлунка і тому, при пероральному введенні, інтоксикація цією речовиною не спостерігається, і лише потрапивши в лужне середовище дванадцятипалої кишки, де ступінь дисоціації цього електроліту наближається до ізоелектричної точки, подолання слизової стає безперешкодним. Змінні значення рН у місці простору розташування білкового розчину момент часу на цей розчин, призводить до перманентних змін ступеня дисоціації білкових молекул. Сумарний заряд карбоксильних та аміногруп з позитивного значення змінюється на негативне і у зворотному порядку безперервно, проходячи ізоелектричний стан при певному значенні рН. У цьому стані сумарний заряд білка дорівнює нульовому значенню. Нульовий заряд визначає мінімальну в’язкість, максимальну резорбцію через слизові, які виконують функцію мембранного розділу зовнішнього та внутрішнього середовищ. Величина рН є визначальним фактором для кожного білка його ізоелектричного стану. Як приклад, ізоелектричний стан усіх дванадцяти ізоформ Bet v 1 укладаються в інтервал рН 4,9-5,9 [17]. Це може означати, що змінюючи тим чи іншим способом рН на лужну бік, на слизовій носоглотки хворого з сенсибілізацією до першого компонента пилку берези можна розраховувати на зниження кліренсу алергену у внутрішнє середовище, тим самим запобігти сезонному загостренню захворювання. Оскільки рН постійно змінюється, ні в якійсь мінімальній кількості часу білки в ізоелектричному стані не знаходяться. Вони іонізовані , ступінь дисоціації, виражена величиною рКа, постійно коливається за коливаннями рН середовища. Чим вище валентність зарядів іонізованих молекул білка, тим вище в’язкість, знижується пенетрувальний ефект. Треба розуміти, що чим складніша просторова конструкція білкової молекули, чим більше компонентів α-спіралей, β-структур, петель доменів, розгалужених бічних амінокислотних ланцюгів, кожен з яких несе свій електростатичний заряд, тим більше факторів зовнішнього впливу має бути зібрано у місці перебування білкової молекули в момент часу, що означає зниження ймовірності ізоелектричного стану цієї білкової молекули, тим менше можливості резорбції у неї існує тут і зараз, за мить ситуація змінюється і шанси проникнути у внутрішнє середовище збільшуються або, навпаки, зменшуються ще більшою мірою. Крім рН середовища має вплив на білкові молекули міцел детергентів та інших хімічних структур, що володіють денатуруючими властивостями, такими як сечовина, спирти, феноли – продукти поточного метаболізму мікроорганізмів. Відомий пульмонологам сурфактант (у перекладі з англійської – поверхнево-активна речовина) вистилає легеневі альвеоли зсередини (тобто повітря-рідина, що знаходиться на кордоні), перешкоджає злипанню стінок альвеол при диханні за рахунок зниження поверхневого натягу плівки тканинної рідини, що покриває альвеолярний епітелій, виступає класичним детергентом, беручи участь у денатурації білків, що проникли з потоком повітря в альвеоли. В даний час відомо кілька сотень різних детергентів. Усі вони поділяються на два основні класи: іонні та неіонні детергенти залежно від наявності чи відсутності заряджених груп у гідрофільній ділянці їх молекул. Денатурація білка підвищує ступінь дисоціації, зменшуючи цим резорбцію білка, але при цьому, зруйнувавши третинну структуру білка, робить доступним вплив протеолітичних ферментів [18]. Залишається згадати, що парацелюлярний шлях проникнення у внутрішнє середовище проходить через канали, у освіті яких беруть участь білки щільних контактів (tight junction), такі як клаудин, оклюзин, адгезійні білки, трицелюлін. Ці білки у свою чергу мають свій електростатичний заряд, який неминуче взаємодіє з електростатичним зарядом білків алергенів. Виникає свого роду магнітний замок, який виконує свої функції залежно від ступеня дисоціації білкових структур. Приймаючи в Увага наявність трансцелюлярного транзиту метаболітів у внутрішнє середовище думати, що основний трафік слабких електролітів забезпечує парацелюлярні канали. Вплив протеолітичних ферментів пов’язано з постійною присутністю їх у середовищі мікробіома та/або періодичним виділенням травною системою макроорганізму. Що Утворюються в ході розщеплення білкових молекул пептиди та окремі амінокислоти створюють градієнт концентрації, що шляхом пасивної дифузії переміщує метаболіт із зовнішнього середовища через напівпроникну мембрану слизової у внутрішню. Будь-яка субстанція, метаболіт, дещо затриманий у своєму процесі розщеплення білок, накопичившись у критичному значенні концентрації, неминуче резорбкується у внутрішнє середовище. Магнітний замок тільки на якийсь час затримує пептид на зовнішній поверхні слизових і шкіри, якого має вистачити для повного гідролізу. Факт того, що амінокислоти є такими ж амфотерними електролітами, при цьому проникають у внутрішню. середу, минаючи магнітний замок, свідоцтво тому, що градієнт концентрації білкових молекул, які не були розщеплені, наведе до резорбції через слизовий бар’єр. Можна стверджувати, що процес гідролізу до амінокислот залишається незавершеним при що виникло у конкретного хворого поєднанні факторів: значення рН-середовища впливу на білок, близька до ізоелектричної точки стосовно білка, що викликає сенсибілізацію у хворого, кількісна та/або функціональна недостатність денатуруючого і протеолітичного впливу на цей білок з боку мікробіома та макроорганізму. Треба погодитися з тим, що стан факторів протеолізу у конкретного хворого формуються індивідуально, що зумовлює персоналізований підхід у терапевтичній корекції. Нормалізація цих показників у ході лікування соматичних захворювань респіраторної, травної систем, шкіри, є завданням, що стоїть перед лікарем-фахівцем, який взявся користуватись алергологічним хворим. При цьому функціонування імунної системи з формуванням специфічної IgE-опосередкованої відповіді необхідно розцінювати як адекватну. Алергія не є захворюванням імунної системи, а формується у поєднанні із запаленням як захисна реакція у відповідь на проникнення флогогену, в якості якого виступають, антигенні властивості, що зберігають, пептиди. Змінюючи уявлення про патогенез алергічної реакції, виникає необхідність переглянути підходи у діагностиці та лікуванні.

Еволюція молекулярної алергології до епітопний

У парадигмі молекулярної алергології, особливо адепти мажорно-мінорного спрямування, всі зусилля зосереджують на виявлення мажорного сенсибілізатора, яким визначається цільна білкова молекула. Натуралістичні механізми проникнення алергену у внутрішнє середовище хворого при це не описуються. Зробивши «цей шлях», алерген спричиняє реакцію гіперчутливості, що розцінюється як захворювання імунної системи. Для її лікування найбільш ефективним визнано алерген специфічну імунотерапія (АСІТ). Виявити молекулу-сенсибілізатор стає завданням, вирішення якого підтверджує діагноз та дає засіб терапії. Сучасні розробники та виробники засобів лабораторної діагностики і лікування виходять із потреб молекулярної алергології, що визначає необхідність сконструювати рекомбінантний білок, повторює послідовність епітопу з максимально вираженою імуногенністю, решта набір епітопів до уваги не береться [21, 22]. Такий епітоп є найхарактернішим, маніфестною ознакою сенсибілізуючого білка, що є наслідком його безпеки, стійкості до деструктивних впливів. Наявність антитіл у сироватці хворого до такого епітопу дає можливість визначитися зі структурою цілісного білка, що його містить. Цим поставлене завдання вирішено, відомий сенсибілізатор, в руках клініциста – засіб терапії. Інша ситуація при впевненості того, що алергія не є захворюванням імунної системи, а виникає як адаптивна відповідь на проникнення у внутрішнє середовище нерозщеплених пептидів Це вимушено змінює підходи у діагностиці та лікуванні такої патології. У лабораторній діагностиці, зберігаючи існуючі засоби та методи виявлення сенсибілізатора, з’являється необхідність у тестах, які мають виявити фактори недостатності деструкції білкової молекули. Це комплекс протеолітичних ферментів, і як ферментів травної системи макроорганізму. Пептидази мікроорганізмів, що становлять мікробіом конкретного людини, має бути оцінена не меншою мірою. Це комплекс хімічних структур, що володіють властивостями, що денатурують. Це комплекс метаболітів, що забезпечують pH середовища та ступінь дисоціації білків pKа Технічне вирішення такого багатопрофільного завдання сьогоднішніми засобами можливе. У насамперед, від чого можна буде відштовхуватися надалі, необхідно визначити структуру пептидної конструкції сенсибілізатора, яка проникла у внутрішнє середовище макроорганізму Така конструкція може бути різною мірою руйнування, що буде характеризувати індивідуальний ступінь виразності патології хворого. При цьому необхідно враховувати прагнення лінійних структур білків під дією своїх електростатичних зарядів уникнути стану ентропії, упорядкувати якість наявної в системі енергії, тобто. перевести конструкцію, що знову утворюється, в глобулярну форму, яка, внаслідок втрати частини амінокислотних послідовностей в ході деструкції, не буде повторювати третинну структуру нативної білкової молекули сенсибілізатора, з утворенням конформаційних, що знову формуються. епітопів. Явище фолдингу описано процесу синтезу білка. Наскільки можна порівняти те, що відбувається у зворотному процесі – процесі гідролізу білка, залишається темою для майбутніх досліджень. Задавшись метою, напевно, можливо прорахувати етапність освіти третинної структури з огляду на величини зарядів амінокислотних структур, що дасть змогу розробити математичні моделі просторової конфігурації білкового залишку. Щодо лабораторної діагностики. Це повинні бути серологічні тести, що дають можливість виявити антитіла до епітопів відомих молекулярних, що збереглися. сенсибілізаторів, таких як Bet v 1, Art v 1, Der p 10, Bos d 6 і т.д. Чим більше епітопних маркерів міститиме в собі тест, тим вище його чутливість у визначенні недостатності факторів деструкції білка алергену у конкретного хворого. До вибору епітопних маркерів у такому тесті належить розробити методику. Одне ясно, що підхід має носити системний характер. Отримана за результатом тестування залишкова конструкція сенсибілізатора дасть можливість виявити прогалини у переліку факторів деструкції у конкретного хворого. Вирішити таке завдання можливо, зіставляючи просторову конструкцію нативної білкової молекули-сенсибілізатора з переліком амінокислотних залишків, які були виявлені під час серологічного епітопного тестування сироватки хворого. Накладаючи уривки амінокислотних ланцюгів на відповідні ділянки нативної молекули, можна визначити ті зв’язки, які були зруйновані в ході деструкції. Це, у свою чергу, методом виключення дасть змогу виявити неповноцінні у хворого чинники деструкції (насамперед, – набір пептидаз), що виводить на персоналізований діагноз. Для повноти аналізу протікають процесів необхідно враховувати, що дія пептидаз дуже вибірково, вони мають різну субстратну специфічність – розщеплюють пептидні зв’язки, утворенні яких беруть участь суворо певні амінокислоти. Ця властивість пептидаз застосовується для визначення первинної структури білків. Враховуючи різноманітність пептидаз бактерій, що становлять сукупність мікробіома та ферментів макроорганізму, необхідно користуватися дедалі більше накопичуваною інформацією з проблемидеградації білків, протеолітичних ферментів, сайтах протеолізу тощо. Створюються спеціалізовані бази даних, однією з яких є NC-IUBMB. Ця база даних створена Номенклатурним Комітетом Міжнародного Союзу Біохімиків та Молекулярних Біологів та присвячена класифікації ферментів, і в тому числа класифікації протеолітичних ферментів. Існує альтернативна база даних, присвячена виключно пептидазам – база даних MEROPS. Доступні бази даних, присвячених структурі білкових молекул. У цих баз даних лежить певний рівень структурної організації білків. Це можуть бути бази, що представляють інформацію про амінокислотну послідовність білка, про вторинну структуру, третинну. Існує багато баз даних, присвячених різних білкових доменів. Весь цей масивний обсяг інформації можливий і має використовувати для математичної обробки даних, одержаних при лабораторному дослідженні на епітопному рівні [23]. У такому разі зародження медичної математики є нагальною потребою.

Висновок

Алергологічне запалення не може бути ознакою захворювання імунної системи, яка, як і при впливі будь-якого іншого флогогену, виявляє захисну для макроорганізму функцію, спрямовану на елімінацію та деструкцію флогогену (алергену). І якщо у разі інфекційного захворювання, основним у терапії є заходи, спрямовані проти проникнення збудника у внутрішню сліду макроорганізму, а якщо це сталося, на видалення, руйнування мікроорганізму, використовуючи антибіотичну, протимікробну терапію, то аналогічно, у разі виникнення алергологічного запалення, дії фахівця мають бути спрямовані, насамперед, на відновлення природно сформованих механізмів деструкції білкових структур до олігопептидів, амінокислот. Специфічна, опосередкована формуванням IgE-відповіді реакція, повинна розцінюватися як пристосування кількісно мінімізувати вплив алергену на слизову, що забезпечить на етапі гідролізу максимально можливу результативність. Лікувальні заходи, спрямовані на відновлення функцій деструкції білка алергену, носитимуть патогенетичний характер. При цьому, клінічні прояви алергологічного запалення, як і при запалення будь-якої іншої етіології, повинні формувати комплекс симптоматичного лікування. Лікар-клініцист повинен розглядати запалення як двоєдиний процес, у якому є, і завжди діють елементи захисні та руйнівні. З одного боку – це пошкодження із загрозою для органу і навіть для всього організму, а з іншого – це процес сприятливий, що допомагає організму у боротьбі за одужання. Очевидно, що кваліфікація лікаря оцінюється здатністю визначити той момент розвитку патологічного процесу, коли запалення має все ще захисний характер від моменту, коли запалення приймає руйнівний характер. Це визначає тактику в терапії та алергологічних захворювань у тому числі. Використання алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ) може бути застосовано виключно з паліативною метою. Немає підстав заперечувати позитивний ефект застосування АСІТ. Напевно, у тяжких випадках, із вираженою симптоматикою, віддаючи звіт, що АСИТ не впливає на патогенез процесу, що розвинувся у конкретного хворого, але при цьому дозволяє покращити якість життя пацієнта, як будь-який інший паліатив, використовувати можна та потрібно. Отже, всі наведені вище факти, які використовуються як аргументи, загальновідомі, мають хрестоматійний характер. Спроба звести розрізнену інформацію з паралельних дисциплін, які є базовими в медицині, призводить до можливості змінити оцінки усталених уявлень, десятиліттями догматів, що культивуються. Змінюючи уявлення про природу алергії, відкриваються методи діагностики, які не використовуються досі. терапії в алергології з обсягом досліджень на тривалий період.

ЛІТЕРАТУРА:

1. Bergmann K-C, Ring J (eds): History of Allergy. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2014, vol 100, pp 2-14. https://doi. org/10.1159/000358422Department of Respiratory Allergy & Applied Immunology V.P. Chest Institute University of Delhi Delhi 110 007, India moc.liamg@icpvramukjar

2. Bannon, G.A., Ogawa, T. (2006). Evaluation of available IgE-binding epitope data and its utility in bioinformatics. Mol Nutrition Food Res, 50(7), 638–644. https://doi.org/10.1002/ mnfr.200500276
3. Gushchin I.S. Evolutionary background of allergic reactivity: mast cells, Fc RI, IgE – three components of the effector phase of the allergic response // Russian Journal of Allergy.- Vol. 15. – N. 4. – P. 5-16. https://doi.org/10.36691/RJA131
4. Hellman LT, Akula S, Thorpe M, Fu Z. Tracing the origins of IgE, mast cells, and allergies by studies of wild animals. Front. Immunol., 19 December 2017. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2017.01749
5. Akula S, Mohammadamin S, Hellman L. Fc receptors for immunoglobulins and their appearance during vertebrate evolution. PLoS One. 2014;9(5):e96903. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0096903
6. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Fcgamma receptors as regulators of immune responses. Nat Rev Immunol. 2008;8:34-47. doi : 10.1038/ nri2206. https://doi.org/10.1038/nri2206
7. Schleimer RP, Berdnikovs S. Etiology of epithelial barrier dysfunction in patients with type 2 inflammatory diseases. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(6):1752–1761. https:// doi.org/10.1016/j.jaci.2017.04.010
8. Araviyskaya ER, Sokolovskiy EV. Microbiome: a new era in normal and pathological changes skin studies. First Pavlov State Medical University of St. Petersburg. Vestnik Dermatologii i Venerologii 2016; 3: 102–109. https://doi.org/10.25208/0042-4609-2016- 92-3-102-109
9. Dickson RP, Erb-Downward JR, Martinez FJ, Huffnagle GB. The Microbiome and the Respiratory Tract. Annu Rev Physiol. 2016;78:481 504. https://doi.org/10.1146/ annurev-physiol-021115-105238
10. Lloyd-Price, J., Abu-Ali, G. & Huttenhower, C. The healthy human microbiome. Genome Med 8, 51 (2016). https://doi.org/10.1186/ s13073-016-0307-y
11. William R. Wikoff, Andrew T. Anfora, Jun Liu, Peter G. Schultz, Scott A. Lesley, Eric